Bajo el microscopio: API altamente potentes y cargas tóxicas

El Dr. William Sanders analiza las tendencias en el desarrollo y la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos altamente potentes (HPAPI) y cargas tóxicas para conjugados de fármacos de anticuerpos (ADC).

¿Cómo han afectado los cambios recientes en la industria farmacéutica a las organizaciones de fabricación por contrato (CMO), específicamente con respecto a los HPAPI?

En los últimos 15 años, ha habido un cambio significativo para centrarse en la terapéutica contra el cáncer. Como resultado, la proporción de HPAPI y ADC en las tuberías respectivas de la mayoría de las compañías farmacéuticas ha aumentado dramáticamente. Este aumento en la cartera clínica de HPAPI y ADC ha cambiado las demandas de los socios de fabricación por contrato y ha aumentado la necesidad de capacidades de manejo altamente potentes. El resultado es una escasez global de capacidad de producción, tiempos de espera más largos para el inicio del proyecto y demoras más largas en la progresión de los candidatos a fármacos a través de la tubería clínica.

La comprensión de toda la industria de la toxicología de materiales altamente potentes ha aumentado exponencialmente a medida que se expande la tubería clínica. La adquisición y el análisis de un espectro más amplio de datos toxicológicos ha llevado a una asignación más estricta de los límites de exposición y la implementación de prácticas de higiene industrial más estrictas diseñadas para mejorar la seguridad de los trabajadores. La combinación de un mayor número de HPAPI, una comprensión más exhaustiva de la toxicidad y una capacidad limitada para manejar compuestos altamente potentes en la industria de los CMO está haciendo hincapié en los límites de los CMO para cumplir con las expectativas de suministro de sus clientes farmacéuticos.

¿Cómo cambia la filosofía de desarrollo de procesos como resultado?

La química del proceso en sí no cambia debido a la potencia de los compuestos bajo investigación. La optimización de la reacción, la evaluación de los parámetros críticos del proceso y los estudios de robustez del proceso son relevantes independientemente de la potencia del compuesto. En la mayoría de los casos, las HPAPI y ADC comerciales requieren cantidades relativamente pequeñas de API en los picos de demanda. Esta realidad abre una variedad de técnicas de procesamiento que normalmente se consideran incompatibles (por ejemplo, purificación cromatográfica en columna) con la producción comercial de API más tradicionales y menos potentes. Si bien los requisitos de desarrollo químico de las HPAPI pueden ser similares o incluso menos restrictivos que las API tradicionales, una comprensión profunda de las técnicas de producción de sistemas cerrados y las tecnologías de contención es esencial para la fabricación de las HPAPI. El diseño de las instalaciones, las tecnologías de aislamiento y las prácticas generales de producción pueden ser más restrictivas con respecto a los procedimientos de manipulación en comparación con los empleados en la fabricación típica de API. La consideración cuidadosa del flujo de materiales y equipos debe ser una parte integral de la fase de desarrollo e incorporarse en el plan de producción. Además, la evaluación continua de nuevas tecnologías y técnicas de contención durante la fase de desarrollo es fundamental para el éxito.

¿Qué tecnologías clave son importantes para la fabricación de HPAPI?

El diseño de aisladores, el diseño de laboratorio y las prácticas de contención son fundamentales para la fabricación segura de HPAPI. A finales del siglo XX, las capacidades de contención eran muy limitadas en la industria de las OCM y las prácticas comunes empleadas en ese momento se han mejorado para contener compuestos basados ​​en las evaluaciones toxicológicas en evolución. La evolución de la tecnología y los conocimientos técnicos ha mejorado drásticamente la seguridad de los trabajadores, pero esto viene con un aumento correspondiente en el costo de diseño, construcción y operación de las instalaciones. A principios de la década de 20, solo una pequeña parte del SAFC de Merck ©® la cartera consistía en HPAPI o cargas útiles tóxicas. Hoy en día, una parte significativa de SAFC de Merck ©® la cartera requiere contención HPAPI. Esta tendencia es ampliamente aplicable a la industria, lo que resulta en inversiones significativas en actualizaciones de instalaciones necesarias para los fabricantes por contrato que buscan competir en el espacio HPAPI. Si bien la adaptación de las técnicas de procesamiento tradicionales para maximizar la contención es un enfoque clave en la fabricación de HPAPI, las nuevas tecnologías como la fabricación de flujo continuo (CFM) son muy prometedoras, donde los sistemas cerrados se pueden utilizar para mejorar las prácticas de contención tradicionales. CFM es muy atractivo para la producción de HPAPI y ofrece una gran promesa para
grupos experimentados de desarrollo de procesos químicos e ingeniería para diseñar procesos futuros que sean más seguros y más eficientes.

¿Qué otras implicaciones de mayores toxicidades y un mayor enfoque en las prácticas de higiene industrial son importantes para reconocer?

La implicación más significativa es que las operaciones unitarias de HPAPI toman más tiempo. Muchas operaciones de sistemas cerrados son restrictivas y aumentan el tiempo requerido en comparación con las operaciones unitarias históricas. En última instancia, esto puede conducir a procesos de fabricación más costosos. Independientemente, la seguridad del trabajador siempre requiere una mayor consideración y justificación de los costos. Los clientes farmacéuticos deben ser conscientes de la posibilidad de que se prolonguen los plazos de entrega de las cargas útiles de sustancias farmacológicas y ADC de HPAPI. Al final, la promesa de estas nuevas terapias, la mayor eficacia, seguridad y mejores resultados para los pacientes supera cualquier gasto adicional derivado de garantizar la seguridad de quienes tienen la tarea de producir los medicamentos más prometedores del futuro.

Dr. William Sanders

Will es el Director de Desarrollo de Procesos en Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® y ha estado directamente involucrado en el desarrollo de una variedad de HPAPI de pequeñas moléculas comerciales y cargas tóxicas para ADC. Él es un químico orgánico sintético de formación y tiene un doctorado de la Universidad de Wisconsin. Tiene más de 20 años de experiencia en química medicinal y de procesos, y los últimos 14 años los pasó en MilliporeSigma en Madison, WI y Gillingham, Reino Unido. Sus intereses actuales incluyen la implementación de una plataforma de desarrollo automatizada, PAT y soluciones integrales de gestión de datos en el desarrollo de procesos.